本文來自微信公眾號： 返樸 ，作者：木木
2026年2月2日，一篇論文在《自然·醫(yī)學(xué)》上線，立即就在全球生物醫(yī)學(xué)圈炸開了鍋。
當(dāng)天中午，著名醫(yī)學(xué)專家、斯克里普斯研究所所長埃里克·托波爾（Eric Topol）在X平臺上向他的70多萬粉絲推薦了這項研究，稱其為“可能是迄今為止我們在醫(yī)學(xué)中看到的、關(guān)于治療時間重要性的最佳證據(jù)”。
6天后的超級碗賽事期間，資深生物科技投資人、電視主持人布拉德·隆卡爾（Brad Loncar）拿這項研究開了個玩笑，說愛國者隊遲緩的進(jìn)攻“就像在下午3點以后做的免疫治療”。其出圈程度可見一斑。
讓所有人興奮的，是一個看似簡單得不可思議的發(fā)現(xiàn)。這項名為LungTIME-C01的隨機3期臨床試驗，在湖南省腫瘤醫(yī)院納入了210名晚期非小細(xì)胞肺癌患者，將他們隨機分入兩組：一組在下午3點之前接受PD-1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療，另一組則在下午3點之后治療。使用的藥物是默沙東（Merck）的重磅藥物帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）或信達(dá)生物的信迪利單抗（sintilimab，商品名達(dá)伯舒）。
論文報告的結(jié)果驚人。3點前組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.3個月，相比3點后組僅為5.7個月，整整翻了一倍。總生存期同樣如此：3點前組28.0個月，3點后組16.8個月。兩項指標(biāo)的p值均低于0.001。
按照論文報告的數(shù)據(jù)，僅僅改變一天之中打針的時間，就能讓患者多活將近一年。這個效果的幅度，通常只有在對比“用藥”和“不用藥”時才能看到。
邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心的腫瘤科醫(yī)生吉爾伯托·洛佩斯（Gilberto Lopes）撰文指出，“這些數(shù)字，通常我們只在重磅新藥的對比試驗中才會看到，而不是治療時間決定。”而且，換個治療時間（上午打針還是下午打針）幾乎“不花一分錢”。
加州大學(xué)舊金山分校流行病學(xué)家阿尼爾·馬卡姆（Anil Makam）的評論是：如果這些效果是真的，“不據(jù)此改變臨床實踐就是瀆職”。
但17天后，Nature Medicine就給論文掛上了一則編輯警告。
4個月后，論文被正式撤回。
零退出的試驗
論文發(fā)表后的幾天里，PubPeer學(xué)術(shù)論壇和社交媒體上的研究者們開始逐一指出這篇論文中的異常。丹娜-法伯癌癥研究所的腫瘤科醫(yī)生保羅·塔蘭蒂諾（Paolo Tarantino）是最早公開發(fā)聲的質(zhì)疑者之一。
最先被注意到的異常是：210名患者，沒有一人因為副作用退出治療。
在腫瘤臨床試驗中，這幾乎不可能。免疫檢查點抑制劑會引發(fā)各種免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從皮疹到肝炎到肺炎，嚴(yán)重者會危及生命。即使管理再積極，總有患者因為無法耐受而被迫停藥。據(jù)Science報道，這一零退出的記錄“在腫瘤學(xué)臨床試驗中極為罕見”。
對比一下就知道這有多不正常。同期在中國進(jìn)行的另一項肺癌3期試驗，康方生物的Harmoni-6試驗，規(guī)模是LungTIME-C01的約2.5倍，使用的也是PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案，其因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率為4.5%。粗略參照，210人中按同比例約對應(yīng)9例退出。
然后是無進(jìn)展生存期（PFS）曲線的問題，它異常光滑。
在標(biāo)準(zhǔn)的3期臨床試驗中，患者的腫瘤評估遵循固定間隔。LungTIME-C01的方案是每兩個治療周期（即每42天）進(jìn)行一次影像學(xué)檢查。因為患者只在這些固定時間點被評估，PFS曲線通常呈現(xiàn)階梯狀逐級下降，每到一個評估節(jié)點就會有一批患者被發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，曲線掉一級。但這篇論文的PFS曲線，據(jù)Nature撤稿通知描述，“比同類大型3期試驗中常見的更為平滑”。作者承認(rèn)，由于新冠疫情的影響，患者未能按固定日歷時間接受影像檢查，掃描時間被打散了，如果檢查不再集中在固定節(jié)點，進(jìn)展事件就不會在同一時間被批量發(fā)現(xiàn)，曲線自然變得平滑。但Nature撤稿通知將這一解釋反過來列為疑點：未遵守標(biāo)準(zhǔn)RECIST評估時間規(guī)范，本身就是試驗質(zhì)量的問題。
LungTIME-C01論文中的PFS曲線。撤稿說明指出，該曲線比同類大型3期試驗中常見的曲線更為平滑。|圖源：Nature Medicine
ClinicalTrials.gov上的試驗注冊記錄也暴露了更多問題。這項試驗在2022年啟動后，經(jīng)歷了多次重大設(shè)計修改。據(jù)醫(yī)藥行業(yè)媒體Fierce Pharma報道，這些修改包括將研究類型在“介入性”和“觀察性”之間反復(fù)切換，更改了主要終點和次要終點指標(biāo)，并且?guī)缀跞嬷貙懥巳虢M和排除標(biāo)準(zhǔn)。
LungTIME-C01在ClinicalTrials.gov上的注冊歷史記錄。撤稿說明和媒體報道均指出，該試驗的注冊信息和研究設(shè)計在研究過程中出現(xiàn)多次重要變化。|圖源：ClinicalTrials.gov
這些變動本身不一定違規(guī)，但賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的腫瘤科醫(yī)生查魯·阿加瓦爾（Charu Aggarwal）指出，它們“引入了關(guān)于偏倚和可解讀性的潛在擔(dān)憂”。
還有一個讓人無法忽視的細(xì)節(jié)，隨論文附帶的試驗方案補充材料上標(biāo)注的日期是2022年1月2日，但文件中引用了多篇2022年、2023年和2024年才發(fā)表的文獻(xiàn)。一份寫于2022年初的方案，如何能穿越到一兩年后引用新發(fā)表的論文呢？
時鐘能治癌嗎？
在深入討論更多的疑點之前，有一個簡單的問題需要回答：為什么這個“聽上去像民間偏方”的結(jié)論，竟然讓那么多嚴(yán)肅的研究者認(rèn)真對待？
其實，晝夜節(jié)律免疫學(xué)（circadian immunology）是一個真實存在的、有科學(xué)基礎(chǔ)的研究領(lǐng)域。越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)也有自己的“生物鐘”。2024年發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上的研究顯示，免疫細(xì)胞的活性存在晝夜節(jié)律。簡單說，部分炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性應(yīng)答在白天更強。
人體生物鐘示意圖。晝夜節(jié)律會影響睡眠、體溫、激素和免疫活動等多種生理過程。|圖源：Wikipedia
基于這個原理，已有多項回顧性研究暗示治療時間可能與療效相關(guān)。
2026年3月發(fā)表在《血液》（Blood）雜志上的一項國際回顧性研究，涉及超過1000名復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)上午輸注CAR-T細(xì)胞療法與更高的一年無進(jìn)展生存率相關(guān)（盡管總生存期沒有顯著差異）。
另一項來自美國希望之城國家醫(yī)療中心的研究，也在腎癌免疫治療中觀察到類似的趨勢。
LungTIME-C01之所以被寄予厚望，正是因為它是唯一一項前瞻性隨機對照試驗，在所有這些研究中證據(jù)等級最高的那一種。
但質(zhì)疑者提出了一個根本性的生物學(xué)問題。
這類PD-1抗體在體內(nèi)可持續(xù)數(shù)周，以該研究所使用的Keytruda為例，半衰期超過20天。注射后，藥物會在血液中持續(xù)存在，與免疫細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合。這不是阿司匹林或退燒藥，吃完幾個小時就代謝掉了。
腫瘤科醫(yī)生蘇曼塔·帕爾（Sumanta Pal）在STAT News的采訪中說，對于這類在體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)周的抗體，“沒有太多站得住腳的生物學(xué)假說”來解釋為什么早幾個小時注射就能讓療效翻倍。達(dá)特茅斯癌癥中心即將上任的主任羅伊·赫伯斯特（Roy Herbst）更直截了當(dāng)：“這背后沒有任何合理的科學(xué)依據(jù)?！?/p>
還有一個容易被忽視的角度。即使回顧性數(shù)據(jù)顯示上午治療效果更好，也未必是時間本身在起作用。那些更健康、經(jīng)濟(jì)條件更好的患者往往更容易拿到上午的號。而那些住得遠(yuǎn)、經(jīng)濟(jì)條件較差、需要花半天時間趕到醫(yī)院的患者，本身預(yù)后就可能更差，更可能被安排到下午。這種“誰能拿到上午號”的差異，恰恰是回顧性研究中最難排除的混雜因素之一。
撤稿，和撤稿之后
面對洶洶質(zhì)疑，Nature Medicine在2月19日發(fā)布了編輯警告，告知讀者正在調(diào)查論文的多項疑點。此后，醫(yī)學(xué)專家托波爾也悄悄刪除了他的推薦推文。
6月24日，期刊正式發(fā)布了撤稿通知。
撤稿通知逐一列出了調(diào)查發(fā)現(xiàn)的問題，除了前述的PFS曲線異常、零退出和試驗注冊修改外，調(diào)查還爆出了更多問題：
比如，論文的試驗方案有中文和英文兩個版本。期刊要求對照后發(fā)現(xiàn)，中文原始方案與提交給同行評審的英文翻譯版之間存在不一致。作者方面將這些問題“主要歸因于行政錯誤，而非前瞻性記錄的修改”。
更不尋常的是，作者提供的源數(shù)據(jù)顯示，“幾乎所有患者的隨機分組都是在治療當(dāng)天進(jìn)行的”。這在臨床試驗中極為罕見，正規(guī)的隨機對照試驗通常要求在治療前就完成隨機分組，以降低選擇偏倚。
“鑒于所發(fā)現(xiàn)問題的數(shù)量和性質(zhì)，編輯方對研究結(jié)果的完整性已不再抱有信心?！背犯逋ㄖ獙懙馈?/p>
該論文共有28位作者，來自中國和歐洲多家機構(gòu)。其中17位同意撤稿，包括所有通訊作者。另外11位沒有回應(yīng)期刊編輯關(guān)于撤稿的通信。
該試驗的通訊作者在聲明中表示，內(nèi)部審查“確認(rèn)了試驗執(zhí)行和手稿準(zhǔn)備的某些方面可能未達(dá)到在高影響力期刊發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)”，并對“給期刊和讀者造成的不便致歉”。不過，他并沒有解釋這些問題是如何產(chǎn)生的。
撤稿之后，這篇論文曾經(jīng)試圖回答的科學(xué)問題并沒有消失。
2026年3月，在歐洲肺癌大會（ELCC）上，一個由歐洲研究者主導(dǎo)的團(tuán)隊報告了一項分析：他們匯集了8項國際隨機試驗、超過3000名肺癌患者的數(shù)據(jù)，結(jié)論是治療時間“不太可能是療效的關(guān)鍵決定因素”。
2026年春季，在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，另一項研究也未能在乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)上午治療與生存獲益之間的關(guān)聯(lián)。該研究的共同負(fù)責(zé)人、帕多瓦大學(xué)的瓦倫蒂娜·瓜爾涅里（Valentina Guarneri）團(tuán)隊在給Science的郵件中寫道：“問題也許不是‘什么時間治療最好’，而是‘治療時間究竟對哪些人重要，如果真的存在這樣的人的話？’”
目前仍有多項前瞻性研究在探索這些問題，但一個微妙的悖論仍然存在。
2026年5月發(fā)表在JAMA Network Open上的一項系統(tǒng)綜述與薈萃分析納入了29項研究，仍然發(fā)現(xiàn)以回顧性研究為主的證據(jù)中，早時段治療與更好的療效之間存在關(guān)聯(lián)。問題是：這29項研究中唯一一項前瞻性隨機對照試驗，也就是證據(jù)等級最高的那個，正是剛剛被撤回的LungTIME-C01。
圖源：JAMA Network Open
撤稿否定的是這項具體試驗的數(shù)據(jù)完整性，不是晝夜節(jié)律影響免疫治療的整體理論。時間生物學(xué)仍然是一個值得嚴(yán)肅研究的領(lǐng)域。但目前，唯一試圖用最高標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)來驗證這一假說的前瞻性試驗，已經(jīng)不再可信。
腫瘤科醫(yī)生塔蘭蒂諾在給Science的郵件中寫道，這次撤稿應(yīng)當(dāng)促使人們對同行評審的現(xiàn)狀進(jìn)行“更廣泛的反思”。在當(dāng)前的學(xué)術(shù)出版體系中，審稿人沒有報酬，卻面對著持續(xù)增長的投稿量。塔蘭蒂諾認(rèn)為，期刊需要改進(jìn)評審流程，尤其是對于“可能影響患者照護(hù)的高影響力臨床研究”。
他的呼吁指向一個具體的教訓(xùn)：LungTIME-C01的幾乎每一個漏洞，零退出、ClinicalTrials.gov的修改記錄、時間穿越的方案日期，在論文發(fā)表后幾天內(nèi)就被社交媒體上的研究者們識別出來了。但在此之前，它們通過了Nature Medicine的同行評審。
而且據(jù)《紐約時報》報道，在論文上線到被撤回之間的幾個月里，多位腫瘤科醫(yī)生報告收到了許多患者的電話，詢問能不能把治療時間改到上午。
參考資料
[1]Huang,Z.,Zeng,L.,Ruan,Z.et al.(2026).RETRACTED ARTICLE:Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer:a randomized phase 3 trial.Nature Medicine.https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w
[2]Huang,Z.,Zeng,L.,Ruan,Z.et al.(2026).Retraction Note:Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer:a randomized phase 3 trial.Nature Medicine.https://www.nature.com/articles/s41591-026-04508-1
[3]Laura Martín Agudelo(2026).Retraction questions claim that cancer therapy works better in morning.Science.https://www.science.org/content/article/retraction-questions-claim-cancer-therapy-works-better-morning
[4]Rebecca Robbins(2026).'Too Good to Be True':A Chinese Study on Timing Cancer Therapy Is Retracted.The New York Times.https://www.nytimes.com/2026/06/25/business/china-cancer-treatment-research-retraction.html
[5]Angus Liu(2026).Nature retracts provocative PD-1 study that tied lung cancer survival to treatment timing.Fierce Pharma.https://www.fiercepharma.com/pharma/nature-retracts-provocative-pd-1-study-tied-lung-cancer-survival-treatment-timing
[6]Liz Highleyman(2026).Does Timing of Immunotherapy Really Matter?Cancer Health.https://www.cancerhealth.com/article/timing-immunotherapy-really-matter