本文來自微信公眾號： 醫(yī)學(xué)界 ，責(zé)編：汪航，作者：服務(wù)醫(yī)者改善醫(yī)療，原文標(biāo)題：《全球首個！一針1800 萬，打一針管一輩子》

一款高達(dá)259萬美元的基因療法，本月在歐洲獲得了批準(zhǔn)，用來對付一種會導(dǎo)致患者終身殘疾，甚至早夭的罕見病。

7月2日，諾華宣布，旗下AAV基因療法Itvisma獲得歐盟委員會批準(zhǔn)，用于治療2歲及以上的脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者。

早在2019年，這款藥物的另一種給藥形式——Zolgensma就已獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于2歲以下患兒，售價約為210萬美元，刷新了當(dāng)時全球的最貴藥物榜單。

隨著Itvisma接連在美國、日本、歐盟上市，這一款基因療法徹底覆蓋到全年齡段的SMA患者。據(jù)了解，目前Itvisma上市申請也已獲得我國藥監(jiān)局受理，并納入了優(yōu)先審評通道。

“這款基因療法相當(dāng)于‘錦上添花’，為部分SMA患者增添了治愈的可能?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳科/罕見病診治中心余昊教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“但考慮到其高昂的價格，若缺乏相應(yīng)的保險支付機(jī)制予以支撐，臨床可及性并不樂觀。”

一次治療，效果維持終身

SMA是一種嬰幼兒常見的致死致殘性神經(jīng)肌肉疾病，發(fā)病率約為1/6000至1/10000。

由于先天遺傳，患兒5號染色體上的SMN1基因缺失或發(fā)生了變異，從而導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元不可逆地退化變性，進(jìn)而造成進(jìn)行性、致殘性的肌無力，同時還常合并呼吸、消化及骨骼等多系統(tǒng)損傷。

2018年，SMA被納入了我國《第一批罕見病目錄》。相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國約有3萬名SMA患者，它位居兩歲以內(nèi)嬰幼兒致死性遺傳病的首位。

而此次獲批的Itvisma，是全球首個針對2歲以上SMA患者的基因替代療法，其通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體將健康的SMN1基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，使細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生功能性SMN蛋白。

也正因如此，余昊告訴“醫(yī)學(xué)界”，該療法僅需單次給藥即可實(shí)現(xiàn)長期療效，與需要反復(fù)給藥的諾西那生鈉和利司撲蘭相比具有顯著優(yōu)勢。

據(jù)了解，Itvisma的獲批是基于關(guān)鍵性的III期臨床STEER研究，以及開放標(biāo)簽IIIb期STRENGTH研究。

STEER研究顯示，在平均年齡接近6歲的126名患者中，Itvisma將功能運(yùn)動表（HFMSE）評分提高了2.39分，而安慰劑組僅為0.51分，且療效至少持續(xù)了52周。

STRENGTH研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，對于那些已經(jīng)使用過其他療法，同時療效達(dá)到瓶頸期的患者，改用Itvisma后，HFMSE進(jìn)一步提高了1.05分。

余昊告訴“醫(yī)學(xué)界”，從臨床評價標(biāo)準(zhǔn)來看，HFMSE評分提高3分通常被視為具有顯著臨床意義的閾值。因此，1.05分的增幅并不代表運(yùn)動功能發(fā)生了“質(zhì)的飛躍”。

“值得強(qiáng)調(diào)的是，對于療效已進(jìn)入平臺期的SMA患者，其評分仍能實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步增長，證明導(dǎo)入的SMN基因已在體內(nèi)有效啟動并發(fā)揮作用?！?

“SMA的病理本質(zhì)是運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性不可逆死亡，因此，已經(jīng)喪失的運(yùn)動能力難以大幅逆轉(zhuǎn)。Itvisma真正的價值在于，它不僅能有效遏制疾病進(jìn)展，還能實(shí)現(xiàn)有限但可檢測的功能改善——這正是它獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的關(guān)鍵所在?！庇嚓徽f。

曾經(jīng)的“絕癥”

在很長一段時間里，SMA都被視作是一種不可治愈的“絕癥”。

余昊告訴“醫(yī)學(xué)界”，過去，醫(yī)生面對確診SMA的患者，除了建議他們進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，“能改善一點(diǎn)是一點(diǎn)”，再沒有任何其他的方法?！爱?dāng)時我們的臨床工作主要局限于診斷層面，治療領(lǐng)域完全是空白，患者不可避免地走向癱瘓，不少孩子甚至活不過2歲?！?

這種情況一直持續(xù)到2019年，SMA小核酸類藥物“諾西那生鈉注射液”在我國正式獲得批準(zhǔn)，并于2021年納入了我國醫(yī)保目錄。同樣在2021年，另一款小分子藥物“利司撲蘭”也在我國推出。

“這相當(dāng)把一個不可治的疾病，變成了一個能有效干預(yù)的疾病，不僅使患者直接獲益，還極大推動了整個SMA診療體系的進(jìn)步。”余昊說。

和Itvisma不同的是，這兩款藥物作用的是SMN2基因靶點(diǎn)，通過提高SMN2基因“生產(chǎn)”功能性SMN蛋白的效率，來彌補(bǔ)因SMN1基因缺陷導(dǎo)致的蛋白不足，但需要定期重復(fù)給藥。

Itvisma則是直接一次性補(bǔ)充SMN1基因，真正實(shí)現(xiàn)了單次給藥、長期乃至終身獲益的潛力。

此外，據(jù)余昊介紹，臨床上，一部分患者在接受SMN2靶向治療一段時間后，療效會達(dá)到瓶頸期。

余昊表示：“SMN1和SMN2兩個靶點(diǎn)本質(zhì)上沒有‘優(yōu)劣之分’，且兩者聯(lián)合治療的潛在沖突風(fēng)險較低，因此Itvisma的出現(xiàn)，在理論上為協(xié)同增效提供了可能?！?

STRENGTH研究也初步驗證了這一猜想——無論既往是否用過其他藥物，加用Itvisma后，仍能給患者帶來一定程度的額外獲益。

“聯(lián)合治療可能是未來新的突破方向。不過，目前尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以確證聯(lián)用方案的有效性及患者具體的獲益幅度?！庇嚓徽f。

259萬美元，劃算嗎？

Itvisma的核心優(yōu)勢是“一次性治療”，但它的代價也是巨大的——259萬美元。

相比之下，以“諾西那生鈉注射液”為例，它需要每4個月注射一針，納入醫(yī)保目錄后費(fèi)用為3.3萬元一針，患者自付比例約5%–10%。

余昊告訴“醫(yī)學(xué)界”，諾西那生鈉的給藥方式對操作技術(shù)有一定要求，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)施水平差異顯著。

“經(jīng)驗豐富的醫(yī)生可以快速、順利完成穿刺給藥。但部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)能力有限，可能出現(xiàn)多次穿刺失敗的情況，顯著增加患者痛苦。不少基層患者，需要定期往返大型中心醫(yī)院接受治療，往返奔波帶來的負(fù)擔(dān)不容忽視?！?

“在我們中心，大約有不到10%的患者會因為各種原因難以堅持治療，逐漸失訪?！庇嚓徽f。

但這可能并不足以彌補(bǔ)巨大的價格差異。余昊表示，從作用機(jī)制來看，Itvisma作為基因替代療法，其長期治愈潛力的確是其他藥物所不具備的。

“但必須承認(rèn)，目前仍缺乏頭對頭研究，以證明Itvisma在療效上較其他療法，具有顯著的額外優(yōu)勢。因此，即便Itvisma未來在我國獲得批準(zhǔn)，若缺乏商業(yè)保險等多元支付手段的支持，僅憑現(xiàn)有數(shù)據(jù)和‘一針管終身’的便捷性，基本難以實(shí)現(xiàn)真正的臨床可及?！庇嚓徽f。

余昊還提醒，對于患者和家屬而言，現(xiàn)階段SMA治療的關(guān)鍵并不在于“選哪一款藥”，而在于能否及時啟動治療。

2025版《兒童脊髓性肌萎縮癥癥狀前治療專家共識》明確指出，基于目前研究證據(jù)，早期啟動疾病修正治療均可延緩發(fā)病，尤其對于SMN2基因拷貝數(shù)≥3的患兒，預(yù)測可達(dá)到的最佳狀態(tài)是實(shí)現(xiàn)與正常同齡兒基本相當(dāng)?shù)倪\(yùn)動功能發(fā)育時間窗及里程碑。

“臨床上，能夠及時治療的患者，確有希望接近正常同齡人的運(yùn)動水平。但對于已發(fā)病多年的成年患者，運(yùn)動神經(jīng)元已大量不可逆死亡，完全恢復(fù)并不現(xiàn)實(shí)?！?

“不過，治療的價值依然明確——從臨床觀察來看，部分患者可實(shí)現(xiàn)輕度功能提升，多數(shù)能維持現(xiàn)有狀態(tài)不下降，少數(shù)雖仍有進(jìn)展，但惡化速度已明顯放緩。這對患者而言，已是切實(shí)可感的獲益?！?

“有藥可用只是基礎(chǔ)?！庇嚓槐硎?，無論是通過新生兒篩查主動發(fā)現(xiàn)的患兒，還是家長或患者自身在日常生活中早期識別出異常，盡早啟動干預(yù)，才是真正改寫SMA患者命運(yùn)的關(guān)鍵。

”對于兒童，這關(guān)乎能否接近正常發(fā)育軌跡；對于成人，這決定了能否最大限度保住現(xiàn)有功能、延緩疾病進(jìn)程?！庇嚓徽f。