本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 自然系列 ，作者：Nature?Portfolio
在英國(guó)劍橋大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)的過(guò)程中，Ayesha Noorani原本計(jì)劃成為一名血管外科醫(yī)生。然而，當(dāng)生活在老家巴基斯坦卡拉奇的叔叔在五十出頭的年紀(jì)因食管癌去世之后，她決定改變職業(yè)方向。她回憶道：“我深切地感受到，對(duì)于叔叔的病情我們無(wú)能為力，也意識(shí)到對(duì)于這種疾病我們了解得太少了?！比缃?，作為劍橋威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的臨床科學(xué)家，Noorani正在研究?jī)深?lèi)最具侵襲性的癌癥——胃癌與食管癌。發(fā)生這兩種癌癥的器官緊密相連，并且在風(fēng)險(xiǎn)因素與治療路徑上存在諸多相似之處。
許多生物學(xué)過(guò)程會(huì)增加個(gè)體罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，例如隨年齡增長(zhǎng)累積的損傷、慢性炎癥或DNA修復(fù)機(jī)制的缺陷。Noorani希望深入理解其中的遺傳因素，探究為什么這些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)讓一部分人患上癌癥，而另一些人卻不受影響。她強(qiáng)調(diào)，關(guān)鍵在于識(shí)別患者基因組中的特定基因簽名并持續(xù)追蹤。她說(shuō)：“我非常關(guān)注癌癥的演化過(guò)程。它是動(dòng)態(tài)的，會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生變化?！?/p>
在與食管癌高風(fēng)險(xiǎn)患者的合作中，Noorani能夠繪制癌前階段食管細(xì)胞的遺傳變化圖譜，并探索這些變化如何導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在這項(xiàng)研究中，兩個(gè)尤其重要的病癥分別是賁門(mén)失弛緩癥，一種使食物與液體難以從食管進(jìn)入胃部的吞咽障礙，和查加斯病，一種可引發(fā)心力衰竭與消化系統(tǒng)并發(fā)癥的寄生蟲(chóng)疾病。這兩種病癥均與食管癌風(fēng)險(xiǎn)的升高密切相關(guān)。
Noorani認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)基因簽名及其對(duì)健康人群的風(fēng)險(xiǎn)影響，可能成為破局的關(guān)鍵。她補(bǔ)充道，“癥狀出現(xiàn)之前的檢測(cè)”至關(guān)重要，因?yàn)槲甘彻馨┱找嬗绊懭氖畾q的較年輕人群。
她也在研究食管腺癌這一常見(jiàn)癌癥類(lèi)型的發(fā)展過(guò)程，該癌癥起源于形成腺體的細(xì)胞。在2020年的一項(xiàng)研究中1，Noorani與同事比較了食管腺癌患者在治療期間及死亡后不久，從原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移部位采集的組織樣本的遺傳特征。這使他們能夠“以非常細(xì)致的方式”追蹤癌癥的演化。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌癥并非如先前假設(shè)的那樣逐步通過(guò)淋巴結(jié)擴(kuò)散，而似乎是從原發(fā)腫瘤迅速散播至多個(gè)部位?！斑@是一個(gè)新的轉(zhuǎn)移模型”，Noorani說(shuō)。這一發(fā)現(xiàn)支持了現(xiàn)代化療方案的合理性，即在手術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行治療以清除可能引發(fā)進(jìn)一步擴(kuò)散的殘留轉(zhuǎn)移細(xì)胞。
在Noorani小的時(shí)候，她的父母，一位移植外科醫(yī)生和一位婦科醫(yī)生，在卡拉奇經(jīng)營(yíng)著一家小型醫(yī)院。當(dāng)時(shí)的她被這支醫(yī)療團(tuán)隊(duì)“同心協(xié)力”的氛圍深深感染。如今，她在自己的外科與研究團(tuán)隊(duì)中也感受到了同樣的協(xié)作精神，并認(rèn)為這是工作中最令她喜愛(ài)的部分之一。在劍橋大學(xué)攻讀博士期間，她曾參與建立英國(guó)首批“溫?zé)崾瑱z”項(xiàng)目，這類(lèi)項(xiàng)目匯集了腫瘤學(xué)家、臨終關(guān)懷人員和患者團(tuán)體，患者同意捐獻(xiàn)出遺體以便研究人員能夠在其去世后較短時(shí)間內(nèi)獲取組織樣本。那個(gè)時(shí)候，Noorani也感受到了團(tuán)結(jié)合作的力量。
Noorani坦言，癌癥研究有時(shí)候像是一場(chǎng)艱難的攀登。但是，當(dāng)你在那堵“癌癥之墻”上砸出一點(diǎn)凹痕，我們所有人都會(huì)共同努力一點(diǎn)點(diǎn)把它鑿得更深。
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[照亮腫瘤的人].
CHENG XU
Cheng Xu正在推進(jìn)的影像技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)更早期、創(chuàng)傷更小的癌癥檢測(cè)。圖片來(lái)源：Paddy Mills
在腫瘤影像學(xué)中，熒光標(biāo)記物（吸收能量后發(fā)光的分子）是一種不可或缺的工具。當(dāng)它們被注射入體內(nèi)時(shí)，會(huì)與癌細(xì)胞上的特定標(biāo)記結(jié)合，在篩查過(guò)程中突出異常增生與腫瘤，在手術(shù)中區(qū)分癌變與健康組織，并且?guī)椭鷮?shí)現(xiàn)治療反應(yīng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。然而，化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程師Cheng Xu指出，熒光探針存在一大局限，即其信號(hào)依賴于持續(xù)的外部照射來(lái)維持發(fā)光。例如在皮膚上投射特定波長(zhǎng)的光。
Cheng Xu是一名受過(guò)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)生，他在位于南京的中國(guó)藥科大學(xué)攻讀碩士學(xué)位期間，研究了納米顆粒在癌癥治療中的應(yīng)用。2020年，他加入新加坡南洋理工大學(xué)的一間實(shí)驗(yàn)室，該團(tuán)隊(duì)因改進(jìn)了一種名為“余輝成像”的技術(shù)而備受關(guān)注。他們開(kāi)發(fā)出一種基于納米顆粒的探針，即使在光源移除后仍然能夠持續(xù)發(fā)光2。“在此之前，余輝成像主要依靠無(wú)機(jī)分子，但這些分子可能具有毒性，因?yàn)樗鼈兪褂昧算t、鋅等重金屬離子。”Cheng Xu說(shuō)。
南洋理工大學(xué)團(tuán)隊(duì)率先研發(fā)的“余輝探針”似乎是一種不錯(cuò)的替代方案，但還存在一個(gè)問(wèn)題：光只能穿透約兩厘米的生物組織，更深部位難以被探測(cè)。為了克服這一局限，Cheng Xu和他的同事轉(zhuǎn)向了超聲技術(shù)，使“余輝探針”的可檢測(cè)深度翻了一倍。
2022年，團(tuán)隊(duì)公布他們開(kāi)發(fā)出了多種“聲致余輝探針”（sonoafterglow probes，簡(jiǎn)稱SNAPs）3。每種探針由兩部分構(gòu)成：第一部分吸收超聲并產(chǎn)生活性氧（ROS），這是一種極易與其他分子反應(yīng)的不穩(wěn)定分子；第二部分與活性氧作用以產(chǎn)生余輝。研究人員隨后在納米探針中加入了一種“猝滅劑”分子，形成了“Q-SNAP”探針。當(dāng)該分子遇到腫瘤中的殺傷性T細(xì)胞時(shí)會(huì)被移除，從而將余輝反應(yīng)限制在癌變環(huán)境中4。Cheng Xu說(shuō)：“這能告訴我們腫塊是良性的還是惡性的?！被谶@一方法，將來(lái)或許就不再需要進(jìn)行侵入性活檢了。
2024年，南洋理工大學(xué)的研究人員又創(chuàng)造出另外一種探針，并在小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。該探針利用X射線能量激活組織中的標(biāo)記物，探測(cè)深度可達(dá)15厘米5。Cheng Xu表示，這將有助于檢測(cè)更深層的腫瘤。他認(rèn)為余輝成像非常有前景，因?yàn)椤拔覀兪褂肵射線或超聲的成像探針有希望更有效地檢測(cè)小型早期腫瘤，幫助更早地診斷出癌癥”。他目前正與中國(guó)的醫(yī)生合作，將SNAPs推向臨床應(yīng)用。
Cheng Xu的一位親戚在50歲時(shí)因晚期胰腺癌去世了。他希望實(shí)驗(yàn)室的創(chuàng)新成果有朝一日能延長(zhǎng)癌癥患者的生命。他說(shuō)：“親眼目睹他的遭遇更加堅(jiān)定了我投身癌癥研究、減輕患者痛苦的決心”。
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[個(gè)體化治療].
SIMON HEEKE
作為得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心（UT MD Anderson Cancer Center）液體活檢團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人，Simon Heeke表示，過(guò)去十年已經(jīng)充分證明了這一方法的巨大影響力。與其讓患者接受侵入性的組織活檢，液體活檢讓科學(xué)家能夠通過(guò)血液、唾液或尿液樣本來(lái)檢測(cè)疾病信號(hào)，并指導(dǎo)治療決策。
2016年，一種基于血液的液體活檢6獲批，它能夠檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)循環(huán)的腫瘤DNA。當(dāng)時(shí)，Heeke還是法國(guó)路易·巴斯德醫(yī)院臨床與實(shí)驗(yàn)病理實(shí)驗(yàn)室的博士生，他立刻被這一技術(shù)的潛力吸引?！斑@是一個(gè)快速增長(zhǎng)和發(fā)展的領(lǐng)域，對(duì)我這樣年輕的學(xué)生來(lái)說(shuō)非常令人興奮?！盚eeke說(shuō)，“它讓我能夠與這一領(lǐng)域共同成長(zhǎng)，并且建立自己獨(dú)特的研究方向。”
如今，Heeke的研究重點(diǎn)是頭頸癌和肺癌。他的團(tuán)隊(duì)正在尋找可通過(guò)液體活檢檢測(cè)的基因生物標(biāo)志物，即與疾病相關(guān)的DNA序列變異。他指出，生物標(biāo)志物的識(shí)別對(duì)肺癌格外有益，但仍有一些亞型研究不足，要么因?yàn)楦y研究，要么因?yàn)檩^為罕見(jiàn)。例如，小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種與吸煙密切相關(guān)的高侵襲性癌癥7，約占美國(guó)肺癌病例的15%，但目前尚無(wú)可用于指導(dǎo)治療的遺傳生物標(biāo)志物。
Heeke指出，在一個(gè)理想的世界里，臨床醫(yī)生可以對(duì)個(gè)體的基因組進(jìn)行測(cè)序，基于單一的致癌突變找到生物標(biāo)志物，然后開(kāi)發(fā)相應(yīng)的液體活檢來(lái)檢測(cè)此人是否患癌。然而，癌癥很少由單一突變引起，通常涉及多個(gè)基因及其活性變化。通過(guò)將基因測(cè)序與機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合，現(xiàn)在能夠?yàn)樾〖?xì)胞肺癌（SCLC）患者生成基因圖譜，更深入地分析健康細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的基因表達(dá)比例?！拔覀兊募?xì)胞中蘊(yùn)含著大量信息，而我們正越來(lái)越擅長(zhǎng)提取這些數(shù)據(jù)并且理解它?！彼f(shuō)。
雖然小細(xì)胞肺癌長(zhǎng)期以來(lái)一直被視為一種單一疾病，但過(guò)去幾年的研究表明，它實(shí)際上存在一些在生物學(xué)上彼此不同的亞群，而這些亞群對(duì)不同治療方式有著不同的弱勢(shì)。Heeke和他的團(tuán)隊(duì)在血漿中識(shí)別出13種能區(qū)分健康人與癌癥患者的生物標(biāo)志物，并利用這些標(biāo)志物開(kāi)發(fā)出一種基于DNA的血液檢測(cè)方法，可以將小細(xì)胞肺癌患者劃分為四種基因亞型8。
Heeke的團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了一種基于RNA生物標(biāo)志物的檢測(cè)方法，目前正在一項(xiàng)美國(guó)臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估，用于根據(jù)患者的小細(xì)胞肺癌亞型將其分配到相應(yīng)的治療組。Heeke表示，這是首次使用這類(lèi)分析方法將患者分配到不同治療方案種。他還補(bǔ)充說(shuō)，《癌癥》期刊將這項(xiàng)工作評(píng)為2025年該領(lǐng)域的重要進(jìn)展之一9。
Heeke現(xiàn)在正將他的方法應(yīng)用于其他類(lèi)型的癌癥，尤其是那些非常罕見(jiàn)、且通常幾乎沒(méi)有靶向治療選擇的癌癥。他說(shuō)：“我們迄今為止所學(xué)到的東西，讓我對(duì)繼續(xù)推進(jìn)這項(xiàng)工作充滿期待?！?/p>
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[早期檢測(cè)].
GUOHUA QI
自從在中國(guó)科學(xué)院大學(xué)讀研究生時(shí)起，Guohua Qi就對(duì)使用先進(jìn)工具在癌癥進(jìn)展的更早階段進(jìn)行檢測(cè)和治療產(chǎn)生了興趣。她說(shuō)，目前許多癌癥的診斷方法只允許臨床醫(yī)生在腫瘤已經(jīng)長(zhǎng)到數(shù)十萬(wàn)個(gè)細(xì)胞以上時(shí)才檢測(cè)得到。而到了那個(gè)時(shí)候，病情往往已經(jīng)挺嚴(yán)重了。這使得早期診斷對(duì)于延長(zhǎng)生存期和降低治療費(fèi)用都至關(guān)重要。
在深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，Qi正在研究外泌體是否可以成為癌癥早期檢測(cè)的可靠依據(jù)。外泌體是細(xì)胞釋放出的囊泡，其中含有蛋白質(zhì)、脂肪或廢物。外泌體能夠透露大量關(guān)于其來(lái)源細(xì)胞的信息，并且可以通過(guò)體液以非侵入性的方式采集。
去年，Qi的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人患有癌癥時(shí)外泌體的內(nèi)容物會(huì)發(fā)生變化，部分原因是癌癥會(huì)引發(fā)廣泛的遺傳紊亂10。例如，某些癌癥相關(guān)基因可能會(huì)更加活躍，或者被稱為轉(zhuǎn)錄本的RNA片段可能會(huì)以更大的數(shù)量存在。
該團(tuán)隊(duì)目前將重點(diǎn)放在microRNA上。microRNA是一類(lèi)小型、非編碼RNA片段，能夠調(diào)控基因表達(dá)。在來(lái)源于癌細(xì)胞的外泌體中，它的含量高于來(lái)源于健康細(xì)胞的外泌體。Qi表示，她希望最終能夠完整表征外泌體的全部?jī)?nèi)容物，從而建立新的癌癥早期檢測(cè)生物標(biāo)志物，并提供“實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)反饋”。
Qi和她的團(tuán)隊(duì)也在開(kāi)發(fā)利用電化學(xué)殺死癌細(xì)胞的治療方法。自博士階段以來(lái)，Qi一直在研究癌細(xì)胞在不同刺激下如何應(yīng)對(duì)應(yīng)激。2024年，她的研究為一種治療黑色素瘤相關(guān)皮膚腫瘤的貼片的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)11。該貼片利用光和電刺激產(chǎn)生熱量與氧化應(yīng)激，而這兩者都可以用來(lái)殺死癌細(xì)胞。她說(shuō)，由于貼片是透明的，臨床醫(yī)生可以持續(xù)觀察治療效果。
Qi還對(duì)基于氫的癌癥療法感興趣。這類(lèi)療法可以單獨(dú)使用，也可以在化療或手術(shù)等傳統(tǒng)治療之后使用以殺死殘留的腫瘤細(xì)胞。目前，氫通常以氣體、水或生理鹽水的形式給藥，但研究人員已經(jīng)提出，需要更有針對(duì)性的方式將氫直接遞送到腫瘤內(nèi)部12。
2022年，Qi和同事們證明，他們可以將針灸針插入小鼠腫瘤中，并給針通電，從而產(chǎn)生微小的氫氣泡。當(dāng)這些氣泡受到超聲刺激時(shí)，會(huì)在破裂前升高腫瘤內(nèi)部溫度，進(jìn)而損傷癌細(xì)胞及其周?chē)奈h(huán)境13。
Qi表示，她希望這些方法最終可以轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中去。
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原文作者：SandyOng&Amanda Heidt
參考文獻(xiàn)：
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