本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 自然系列 ，作者：Nature?Portfolio
一名男子坐在車(chē)?yán)锏皖^看著自己的手機(jī)。屏幕上顯示一條信息：“未檢測(cè)到癌癥信號(hào)?！蹦凶娱]上眼睛，露出如釋重負(fù)的微笑。
2月，這則電視廣告在美國(guó)橄欖球“超級(jí)碗”期間播出，宣傳一種簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)方法：承諾能夠發(fā)現(xiàn)50多種癌癥的早期跡象，或者得到“未檢出”的結(jié)果，讓人放下心來(lái)。
目前有約40種多癌種早期檢測(cè)（MCED）測(cè)試項(xiàng)目，這項(xiàng)名為Galleri的檢測(cè)服務(wù)也是其一；這些測(cè)試有的仍在開(kāi)發(fā)中，有的已經(jīng)上市銷(xiāo)售。但其中極少有經(jīng)過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs，這類(lèi)試驗(yàn)被視為檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)）的檢驗(yàn)，而且尚未有任何一種獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
2月，Galleri檢測(cè)的開(kāi)發(fā)商、美國(guó)加利福尼亞的生物技術(shù)公司Grail，發(fā)布了首個(gè)MCED測(cè)試隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的部分細(xì)節(jié)。該試驗(yàn)與英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）合作開(kāi)展，目標(biāo)是檢驗(yàn)Galleri檢測(cè)與現(xiàn)有篩查項(xiàng)目結(jié)合使用時(shí)是否能改善現(xiàn)有檢測(cè)能力，也就是減少晚期癌癥的檢出數(shù)量；但試驗(yàn)結(jié)果顯示，該測(cè)試未能達(dá)成這一目標(biāo)。
這些檢測(cè)背后的科學(xué)原理并不新鮮：研究人員早已知道，包括癌細(xì)胞釋放的DNA片段在內(nèi)的癌癥標(biāo)志物，可以在血液、唾液和尿液中檢測(cè)到?；谂cMCED底層檢測(cè)技術(shù)相似的“液體活檢”檢測(cè)，已經(jīng)被醫(yī)生廣泛用于監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展并選擇優(yōu)化治療方案。然而，檢測(cè)早期癌癥要困難得多，因?yàn)檠褐械哪[瘤DNA含量相當(dāng)稀少。
一些研究人員認(rèn)為，多癌種檢測(cè)有潛力徹底改變癌癥檢測(cè)和管理方式，尤其適用于目前沒(méi)有篩查工具的癌癥類(lèi)型。另一些人則持相反意見(jiàn)，指出這些檢測(cè)無(wú)法發(fā)現(xiàn)許多甚至大多數(shù)早期癌癥，而且對(duì)許多人造成誤診的負(fù)面影響可能超過(guò)少數(shù)人的獲益。
“檢測(cè)結(jié)果呈陰性固然是好事，但體內(nèi)仍然可能潛藏著癌癥?！泵绹?guó)斯克里普斯研究中心轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所（Scripps Research Translational Institute）創(chuàng)始人、醫(yī)學(xué)研究者Eric Topol表示?！熬湍壳翱吹降臄?shù)據(jù)，我認(rèn)為推廣這些檢測(cè)不太負(fù)責(zé)任?！?/p>
篩查時(shí)代
大約五分之一的人一生中會(huì)罹患癌癥。癌癥在大多數(shù)國(guó)家里都是國(guó)民的主要死因之一，2022年全球約有970萬(wàn)人死于癌癥。早期階段發(fā)現(xiàn)癌癥通常意味著治療創(chuàng)傷更小、費(fèi)用更低，也更有可能提高患者的生存率。
倫敦瑪麗女王大學(xué)巴茨癌癥研究所（Barts Cancer Institute）的癌癥生物技術(shù)專(zhuān)家Nitzan Rosenfeld表示，大多數(shù)癌癥死亡發(fā)生在診斷晚期之后；此時(shí)疾病已經(jīng)進(jìn)展并擴(kuò)散到身體其他部位?！斑@主要是因?yàn)?，我們得靠人們自己意識(shí)到身體出現(xiàn)異常，然后去看醫(yī)生?！彼f(shuō)，“關(guān)于這個(gè)問(wèn)題唯一的辦法就是在出現(xiàn)癥狀之前就能發(fā)現(xiàn)它?！?/p>
這正是乳腺癌乳腺X線(xiàn)造影、結(jié)直腸癌糞便檢測(cè)套裝和結(jié)腸鏡檢查、以及宮頸癌涂片檢查等篩查項(xiàng)目的目標(biāo)。
但這些項(xiàng)目稱(chēng)不上完美。有些人感到檢查過(guò)程疼痛、令人尷尬或不方便，因此參與率差異很大。此外，大多數(shù)癌癥類(lèi)型也沒(méi)有可用的篩查手段。美國(guó)的預(yù)防性篩查項(xiàng)目?jī)H能檢測(cè)出14%的已確診癌癥，其余的主要靠其他篩查項(xiàng)目或就醫(yī)問(wèn)診。
使用MCED檢測(cè)篩查更多類(lèi)型的癌癥，可能會(huì)增加誤診為疑似癌癥患者的幾率，從而引發(fā)焦慮，并可能需要侵入性的后續(xù)檢查。對(duì)于罕見(jiàn)癌癥而言，由于開(kāi)發(fā)針對(duì)性篩查手段更困難，這些風(fēng)險(xiǎn)更高。
盡管篩查已經(jīng)減少了癌癥死亡率，但過(guò)去三十年左右的時(shí)間里，研究人員一直在尋找能夠進(jìn)一步減輕疾病負(fù)擔(dān)的新方法。MCED檢測(cè)的潛力在于其簡(jiǎn)便性，以及有望更早發(fā)現(xiàn)更多癌癥的前景。“我認(rèn)為它們具有革命性的潛力?！盧osenfeld表示，“在理想情況下，如果有臨床試驗(yàn)結(jié)果支撐，它們將成為一類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)方法?！?/p>
血液中的線(xiàn)索
現(xiàn)有的篩查技術(shù)利用生理或分子指標(biāo)來(lái)識(shí)別特定癌癥類(lèi)型，例如乳房X光檢查中觀察乳腺組織密度的變化。MCED面臨更艱巨的任務(wù)：從單份血液樣本中識(shí)別與多種癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物。
科學(xué)家們?cè)缫阎?，癌癥會(huì)把自身的一些“碎片”（細(xì)胞和DNA片段）釋放到血液中。早期許多針對(duì)特定癌癥的血液檢測(cè)方法，都是檢查這些碎片中是否存在已知的可作為癌癥標(biāo)志的基因突變。但由于來(lái)自這些癌細(xì)胞和碎片在血液中濃度很低，尤其是在早期階段，它們很容易被大量其他游離DNA所掩蓋。例如，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在血液游離DNA中所占比例可低至0.006%[1]。
DNA測(cè)序速度和準(zhǔn)確性的提升，在一定程度上克服了這一挑戰(zhàn)。2008年，馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家Bert Vogelstein證明，ctDNA可用于檢測(cè)癌細(xì)胞的存在，從而預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)[2]。
2014年，Vogelstein和同事們進(jìn)一步證明，他們能夠在75%以上的晚期胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、乳腺癌以及其他癌癥患者體內(nèi)檢測(cè)到ctDNA[3]；并開(kāi)發(fā)了一項(xiàng)名為CancerSEEK的檢測(cè)方法，該方法可同時(shí)分析ctDNA與癌癥蛋白，旨在檢測(cè)八種常見(jiàn)癌癥類(lèi)型。該技術(shù)后來(lái)演變?yōu)镃ancerguard，一種設(shè)計(jì)用于檢測(cè)50多種癌癥的MCED測(cè)試方法。該產(chǎn)品已于去年被位于威斯康星州的Exact Sciences公司正式推向市場(chǎng)。（在一些國(guó)家，MCED檢測(cè)無(wú)需監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)即可上市；但如果獲得批準(zhǔn)，則更容易納入保險(xiǎn)，醫(yī)生也更容易開(kāi)具處方。）
與此同時(shí)，血液中癌細(xì)胞DNA濃度極低，促使其他研究人員采取不同方法?！爱?dāng)你在血漿中尋找突變時(shí)，你要找的是極其稀少的東西，可能只有百萬(wàn)分之一?！毕愀壑形拇髮W(xué)分子生物學(xué)家盧煜明（Dennis Lo）說(shuō)。
盧煜明開(kāi)始評(píng)估血液DNA片段中的表觀遺傳變化：這些變化是在基因組上留下的標(biāo)記，可以打開(kāi)或關(guān)閉基因。他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種能夠掃描整個(gè)基因組以尋找這些標(biāo)記的技術(shù)（這些標(biāo)記由DNA甲基化過(guò)程產(chǎn)生），并證明該技術(shù)可以識(shí)別體內(nèi)腫瘤的位置[4]。
2017年Grail收購(gòu)了這項(xiàng)技術(shù)，并開(kāi)發(fā)出一個(gè)版本，構(gòu)成了Galleri檢測(cè)的基礎(chǔ)。許多其他MCED檢測(cè)方法都是基于對(duì)血液中游離DNA甲基化模式的分析，包括由美國(guó)Singlera Genomics公司開(kāi)發(fā)的PanSeer檢測(cè)，以及由加利福尼亞州Burning Rock公司開(kāi)發(fā)的OverC檢測(cè)。
盧煜明和其他研究人員還利用腫瘤DNA片段的物理外觀（與常規(guī)DNA在大小以及末端結(jié)構(gòu)等多個(gè)方面都有所不同）來(lái)揭示癌癥的位置和類(lèi)型[5]。
一些開(kāi)發(fā)MCED檢測(cè)的研究團(tuán)隊(duì)和公司正在結(jié)合多種方法以提高檢測(cè)準(zhǔn)確性。例如，越南醫(yī)學(xué)遺傳研究所（Medical Genetics Institute）的一個(gè)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了SPOT-MAS，這是一種在東南亞上市銷(xiāo)售的MCED檢測(cè)服務(wù)，通過(guò)結(jié)合分析ctDNA的基因突變、甲基化狀態(tài)以及物理特性，來(lái)檢測(cè)肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肺癌。
檢測(cè)方法的檢測(cè)
為了評(píng)估MCED是否已經(jīng)適合大范圍推廣，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）、醫(yī)療系統(tǒng)領(lǐng)導(dǎo)者和保險(xiǎn)公司將關(guān)注那些評(píng)估檢測(cè)結(jié)果的臨床試驗(yàn)；這些試驗(yàn)主要考察若干指標(biāo)。這些指標(biāo)包括：癌癥患者中檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的比例（靈敏度）；非患癌者中被正確標(biāo)記為陰性的比例（特異性）；以及檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性且實(shí)際患有癌癥的比例（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值）。末項(xiàng)指標(biāo)取決于受試人群中該疾病的患病率。
匯總不同類(lèi)型研究結(jié)果的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，MCED檢測(cè)具有較高的特異性：在96%–99.5%的病例中，它們能夠準(zhǔn)確識(shí)別未患癌者。其靈敏度則差異較大：它們能正確識(shí)別出30%–80%的癌癥患者[6]。
許多MCED測(cè)試方法僅在參與者癌癥狀況已知的試驗(yàn)中接受過(guò)評(píng)估。這類(lèi)試驗(yàn)可能無(wú)法代表更廣泛的人群。為了解決這一問(wèn)題，其他研究改為招募無(wú)癌癥病史的人群，并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。
其中一項(xiàng)試驗(yàn)在65至75歲、無(wú)癌癥病史的女性中評(píng)估了CancerSEEK血液檢測(cè)技術(shù)。該檢測(cè)方法在98.9%的未患癌者中正確排除了癌癥；若與醫(yī)學(xué)影像掃描結(jié)合使用，則該數(shù)字可達(dá)99.6%。但是，在研究期間診斷出的96例癌癥病例中，CancerSEEK只檢測(cè)出了26例[7]。
2023年發(fā)表的一項(xiàng)Galleri測(cè)試試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)出類(lèi)似模式[8]。研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱(chēng)，在未患癌者中得到陰性檢測(cè)結(jié)果的比例為99.1%——但在92名檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的人中，只有38%的人最終被診斷出患有癌癥。
去年10月，Grail公司報(bào)告了一項(xiàng)更大規(guī)模后續(xù)研究的未發(fā)表的初步結(jié)果。該研究評(píng)估了Galleri在23000名50歲以上、無(wú)癌癥病史，且接受過(guò)乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌和肺癌標(biāo)準(zhǔn)篩查的男性和女性中的表現(xiàn)。根據(jù)Grail的宣稱(chēng)，在該組人群中，檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性者實(shí)際確診癌癥的概率為61.6%。
“檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性時(shí)，幾乎有一半實(shí)際是不對(duì)的?！庇?guó)牛津大學(xué)血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家Anna Schuh說(shuō)。她正在研發(fā)一種結(jié)合多種檢測(cè)方法以提高準(zhǔn)確性的MCED測(cè)試技術(shù)。
批評(píng)者還質(zhì)疑該公司在數(shù)據(jù)處理上的一些做法。原始研究納入了超過(guò)35000名參與者，但公布的結(jié)果只覆蓋了其中一個(gè)亞組。在致Lancet Oncology的一封信中[9]，包括Schuh在內(nèi)的九位研究人員指出，媒體基于新聞稿“精挑細(xì)選的性能指標(biāo)”的報(bào)道，是“受到商業(yè)驅(qū)動(dòng)、過(guò)早將未經(jīng)同行評(píng)審的數(shù)據(jù)包裝為變革性突破的證據(jù)”。
在2月接受采訪(fǎng)時(shí)，Grail的一名發(fā)言人表示，分析是基于首批25000名具有一年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)的參與者進(jìn)行的；公司計(jì)劃在今年晚些時(shí)候提交完整35000名參與者的結(jié)果以供發(fā)表。
NHS-Galleri試驗(yàn)是首個(gè)MCED測(cè)試的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。來(lái)源：GRAIL
2月，NHS-Galleri試驗(yàn)的一些主要研究結(jié)果也已公布；該試驗(yàn)招募了約142000名年齡在50至77歲間、無(wú)癥狀并且接受過(guò)常規(guī)篩查的人士。參與者被隨機(jī)分為兩組：一組在三年內(nèi)每年接受Galleri檢測(cè)，另一組僅抽血而不做檢測(cè)。該試驗(yàn)旨在探究Galleri檢測(cè)能否比單獨(dú)常規(guī)篩查更早地發(fā)現(xiàn)癌癥病例，從而降低晚期癌癥（第3期和第4期）的診斷率。
該試驗(yàn)未能在其關(guān)鍵目標(biāo)上達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但Grail公司表示，其它試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該檢測(cè)具有價(jià)值。Grail首席科學(xué)官兼國(guó)際業(yè)務(wù)總裁Harpal Kumar表示，在同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)篩查的人群中，“使用Galleri進(jìn)行年度篩查的人群癌癥檢出率提高至四倍”。Kumar還表示，在導(dǎo)致三分之二癌癥死亡病例的12種癌癥類(lèi)型中，四期癌癥的診斷率出現(xiàn)了“顯著”降低。
NHS的一名發(fā)言人表示：“這些證據(jù)是重要的一步，NHS將在未來(lái)幾個(gè)月仔細(xì)研究這項(xiàng)大型試驗(yàn)的全部結(jié)果。”
挑戰(zhàn)
即使MCED測(cè)試能夠更早發(fā)現(xiàn)癌癥，一些批評(píng)者仍質(zhì)疑這是否真的能轉(zhuǎn)化為臨床獲益。例如，檢測(cè)可能更早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)性較低、也更容易治療的癌癥，卻漏掉致死率更高、更危險(xiǎn)的癌癥?！叭绻缙诎l(fā)現(xiàn)癌癥能夠改善患者的預(yù)后，那么它就非常重要?！奔幽么篼溂獱柎髮W(xué)研究液體活檢的分子和細(xì)胞生物學(xué)家Julia Burnier表示?！暗@些測(cè)試是否會(huì)影響患者的總體生存率，目前這個(gè)問(wèn)題尚沒(méi)有答案。”
包括Grail和Exact Sciences在內(nèi)，大多數(shù)MCED測(cè)試倡導(dǎo)者認(rèn)為，這些測(cè)試應(yīng)當(dāng)作為現(xiàn)有篩查項(xiàng)目的補(bǔ)充而非替代。然而，一些公共衛(wèi)生研究人員認(rèn)為，如果過(guò)早地大范圍推廣這些測(cè)試，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的意外后果。英國(guó)劍橋大學(xué)公共衛(wèi)生醫(yī)師、英國(guó)國(guó)家篩查委員會(huì)多癌種檢測(cè)工作組成員Tom Callender表示，盡管當(dāng)前MCED測(cè)試可以篩查多種癌癥類(lèi)型，但對(duì)于現(xiàn)有篩查項(xiàng)目覆蓋的癌癥，它們的靈敏度不高?！帮L(fēng)險(xiǎn)在于，人們會(huì)認(rèn)為自己沒(méi)事了，從而選擇不做既有的篩查檢測(cè)，而這可能導(dǎo)致更多本可避免的死亡?！?/p>
Grail和Exact Sciences均表示，在他們的研究中，沒(méi)有看到此類(lèi)檢測(cè)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)篩查的依從性產(chǎn)生任何不利影響。Exact Sciences負(fù)責(zé)MCED測(cè)試的首席醫(yī)療官Tom Beer補(bǔ)充道，此類(lèi)檢測(cè)滿(mǎn)足了一項(xiàng)尚未被滿(mǎn)足的需求：幫助檢測(cè)那些尚無(wú)推薦篩查選項(xiàng)的癌癥。
一些研究人員表示，MCED測(cè)試背后的技術(shù)可能在除大規(guī)模預(yù)防性篩查之外的其他領(lǐng)域具有更大的應(yīng)用潛力。例如，幫助醫(yī)生為患者選擇優(yōu)化的個(gè)體治療方案。2025年5月，英國(guó)政府宣布，基于ctDNA的液體活檢將納入NHS，向英格蘭地區(qū)的肺癌和乳腺癌患者提供。與活檢相比，該檢測(cè)能夠更快確診和鑒別肺癌，并能識(shí)別出可能受益于靶向治療的晚期乳腺癌患者。
這些檢測(cè)方法也可能有助于篩查因家族史而患癌風(fēng)險(xiǎn)較高的人群。“我相信未來(lái)我們會(huì)看到更準(zhǔn)確的測(cè)試方法。”Topol說(shuō)，“在高風(fēng)險(xiǎn)人群如具有遺傳傾向的人群中，這些測(cè)試方法可能會(huì)非常有幫助?！?/p>
液體活檢是一個(gè)快速增長(zhǎng)的領(lǐng)域，它可以用來(lái)檢測(cè)手術(shù)或其他治療后體內(nèi)是否仍殘留癌細(xì)胞。腫瘤學(xué)家稱(chēng)之為微小殘留病灶檢測(cè)。目前已有數(shù)種此類(lèi)測(cè)試方法可供醫(yī)生使用，另有更多方法正在研發(fā)中。
Callender表示，他對(duì)多癌種血液檢測(cè)的應(yīng)用存在爭(zhēng)議不感到意外，因?yàn)檫@一領(lǐng)域仍處于起步階段?！拔艺J(rèn)為我們距離廣泛應(yīng)用還很遠(yuǎn)，但這的確是一項(xiàng)令人興奮的技術(shù)；如果我們運(yùn)用得當(dāng)，它未來(lái)可能會(huì)成為綜合治療方案中的重要組成部分?！?/p>
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